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Erbkrankheiten

Bei monogenen Erkrankungen ist in der Regel nur ein einzelnes Gen durch krankheitsverursachende Mutationen verändert.
Von der überwiegenden Zahl aller Gene liegen zwei Kopien im Erbgut des Menschen vor, nämlich eine väterliche und eine mütterliche Genkopie (= Allel). Ausnahme sind die Gene auf den Geschlechtschromosomen (X und Y). Da Frauen zwei X-Chromosomen besitzen, kommen auch die X-chromosomalen Gene der Frau doppelt vor. Männer hingegen besitzen nur ein X-Chromosom und zusätzlich ein Y-Chromosom. Daher liegen bei Männern die X- und Y-chromosomalen Gene jeweils in nur einer Kopie vor. Männer erhalten ihr X-Chromosom immer von der Mutter, das Y-Chromosom immer vom Vater. Daher unterscheiden wir zwischen den Geschlechtschromosomen (X und Y) und den so genannten Autosomen (Chromosomen 1 bis 22).

Monogene Erkrankungen, verursacht durch Mutationen auf einem autosomalen Gen, sind autosomal erblich. Erkrankungen, die durch Mutationen auf den Geschlechtschromosomen hervorgerufen werden, sind geschlechtsgebunden vererblich.

Liegt eine krankheitsverursachende Mutation auf nur einer der beiden elterlichen Genkopien vor und löst eine Erkrankung aus, obwohl die Kopie des zweiten Elternteils in unveränderter Form vorkommt, wird die krankheitsverursachende Genveränderung (Mutation) als dominant bezeichnet. Denn die mutierte Genversion hat sich in dem Fall gegenüber der daneben liegenden Normalkopie „durchgesetzt“. In der Regel wird mit der Weitergabe einer dominanten Mutation so die Erkrankung über Generationen weitergegeben (autosomal-dominanter Vererbungsmodus). Beispiele autosomal-dominant erblicher Erkrankungen sind z.B. das Marfan-Syndrom, Chorea Huntington, familiäre Alzheimer-Demenz und andere.

Neu-Mutationen
Eine nicht seltene Besonderheit der autosomal-dominant erblichen Erkrankungen ist das Vorkommen von so genannten Neu-Mutationen sowie eine inkomplette Penetranz. Neu-Mutationen entstehen zumeist spontan in einer elterlichen Keimzelle. Dies bedeutet, dass der übertragende Elternteil selbst nicht betroffen ist und i.d.R. auch nicht die Geschwister von Erkrankten. Nachkommen, welche eine Neumutation für eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung tragen, können diese jedoch mit einer Wahrscheinlichkeit von jeweils 50% entsprechend den allgemeinen Vererbungsregeln an Nachkommen weitergeben, welche dann wiederum erkranken können.

Reduzierte Penetranz
Häufig kommt jedoch nicht bei allen Trägern solcher Gen-Mutationen die Krankheit tatsächlich zum Ausbruch. Diese so genannte reduzierte Penetranz ist gut bekannt bei verschiedenen Formen autosomal-dominant erblicher Skelettdysplasien und anderen Erkrankungen.

Krebs-Dispositionen
Formal betrachtet unterliegen auch die meisten erblichen Krebs-Dispositionen einem autosomal-dominanten Vererbungsmodus. Wichtige Beispiele hierfür sind der erbliche Brust- und Eierstockkrebs, erbliche Formen des Dickdarmkarzinoms und die multiplen endokrinen Neoplasien (MEN). Bei diesen Disposotionen/Veranlagungen liegt von Geburt an eine autosomale Genkopie mutiert vor. Wenn im Laufe des Lebens die zweite autosomale Genkopie desselben Gens durch eine somatische Mutation verändert wird, kann ein für die erbliche Disposition typischer Krebs entstehen.
Ob überhaupt und wann dieser Krebs sich früher oder später im Leben entwickelt, bleibt dem Zufall überlassen. Da nicht jeder Träger einer erblichen Krebs disponierenden Mutation im Laufe des Lebens an Krebs erkrankt, gilt für erbliche Krebs-Dispositionen zwar eine hohe, aber doch reduzierte Penetranz.

Voraussetzung für das Entstehen von autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen ist das Vorliegen von krankheitsverursachenden Mutationen auf beiden elterlichen Kopien eines Gens. Dies bedeutet, dass autosomal-rezessive Erkrankungen nur dann entstehen können, wenn beide Elternteile simultan jeweils eine krankheitsverursachende Mutation weitergegeben haben. Typische Beispiele für autosomal-rezessiv erbliche Erkrankungen sind die Mukoviszidose (zystische Fibrose), die Phenylketonurie und andere Stoffwechselerkrankungen, die Hämochromatose sowie nicht ganz seltene Formen erblicher Taubheit bzw. Schwerhörigkeit.

Wenn beide Elternteile die identische Mutation an einen Nachkommen weitergegeben haben, liegt die Mutation beim Nachkommen homozygot vor. Diese Konstellation kann sich ergeben, wenn die Eltern miteinander verwandt sind (Verwandten-Ehe) oder die krankheitsverursachende Mutation in der Bevölkerung relativ häufig vorkommt. Geben die Eltern jedoch zwei unterschiedliche Mutationen eines Gens an einen Nachkommen weiter, liegt bei diesem eine so genannte Compound-Heterozygotie vor, was gleichermaßen Grundlage einer autosomal rezessiv erblichen Erkrankung sein kann wie eine homozygot auftretende Mutation.

Autosomal-rezessiv erbliche Erkrankungen kommen häufig völlig unerwartet in einer Familie vor, da die übertragenden Eltern i.d.R. keine Kenntnis davon haben, dass sie Träger einer krankheitsverursachenden Genveränderung sind, da diese Mutationen rezessiv sind. Dies bedeutet, dass die noch vorhandene normale und gegenüber der Mutation dominante Genkopie bei den Eltern für eine lebenslängliche Normalfunktion ausreicht. Trägerstatus für eine Mutation bei parallelem Vorliegen einer normalen Genkopie wird als Heterozygotie bezeichnet.
Sind beide Elternteile heterozygote Träger einer krankheitsverursachenden Mutation für eine autosomal-rezessiv erbliche Erkrankung, besteht für jeden zukünftigen Nachkommen dieses Paares eine Wahrscheinlichkeit von 25%, von beiden Eltern simultan die krankheitsverursachende Mutation zu erhalten und dadurch zu erkranken.

Als wichtigste Form der geschlechtsgebundenen Vererbung gilt der X-chromosomale Vererbungsmodus. Viele X-chromosomal erblichen Erkrankungen treten wesentlich häufiger im männlichen als im weiblichen Geschlecht auf, da Männer nur ein X-Chromosom tragen. Ein typisches Beispiel hierfür ist die Hämophilie (Bluterkrankheit). Häufig ist die Mutter Trägerin einer Hämophilie-Mutation. Wenn bei der Mutter das zweite X-Chromosom keine Hämophilie-Mutation birgt, kommt bei der Mutter auch keine Bluterkrankheit zum Tragen, wohl aber beim Sohn, wenn er das mutierte X-chromosomale Gen erbt. Denn der männliche Nachkomme kann die Mutation nicht durch eine zweite normale X-chromosomale Genkopie ausgleichen. Ein weiteres wichtiges Beispiel für die klassische X-chromosomale Vererbung ist die Muskel-dystrophie Duchenne.

Von holandrischer Vererbung spricht man, wenn eine Gen-Mutaion auf dem Y-Chromosom vorliegt (z.B. bei Spermiogenesestörungen) und vom Vater auf den Sohn übergeht.

Zur Diagnosesicherung und Therapieplanung bei vorliegender Erkrankung spielt der Nachweis einer genetischen Disposition auch für Erkrankungen mit geringer Penetranz (z.B. Eisenstoffwechselstörung, Thrombose, Lungenembolie etc.) eine Rolle.
Bei erblichen Dispositionen mit hoher Penetranz hat hingegen die so genannte prädiktive Diagnostik eine große Bedeutung beispielsweise für die Krebsvorsorge oder frühdiagnostische Maßnahmen, für Fragen der Familienplanung sowie persönlichen Lebenplanung.

Neben der sachlichen Information über die jeweilige Erkrankung stehen psychologisch schwierige oder auch belastende Aspekte für Betroffene im Mittelpunkt der genetischen Beratung, die vor und nach jeder Gendiagnostik erfolgen sollte.

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